Seu começo no futebol foi nas categorias inferiores do Vélez Sarsfield até 1987, ano que passou a tomar
parte do time profissional. Sua estréia na Primeira Divisão do Campeonato Argentino foi em 13 de Setembro de 1987, partida
contra a Gimnasia de La Plata, com derrota do Vélez por 2 a 1. Seu primeiro gol na primeira divisão foi em 12 de Outubro de
1987, na partida Vélez Sarsfield 1 a 2 Deportivo Español. Em 1989, foi para a Europa jogar na Itália, no Pisa. Permaneceu
por três temporadas.
Em 1992, foi jogar no Sevilla, da Espanha. Sua estréia na Primeira Divisão da Liga Espanhola foi no
dia 6 de Setembro de 1992, na partida entre Albacete e Sevilla, onde seu time venceu por 4 a 3. No Sevilla, ele atuou
por 2 temporadas.
Em 1994, foi jogar no Atlético de Madrid. Neste clube permaneceu por três anos, sendo sua melhor
temporada a de 1995/1996, já que conseguiu dois títulos (Campeonato Espanhol e Copa do Rei).
Em 1997, regressou a Itália, mas esta vez para jogar em uma grande equipe italiana, a Internazionale
de Milão. Com seu novo clube conseguiu o título da Copa da UEFA. Mais tarde foi atuar na Lazio, equipe que conseguiu quatro
títulos: Campeonato Italiano, Copa da Itália, Supercopa da Itália e Supercopa da Europa.
Em 2003, retornou ao Atlético de Madrid, onde permaneceu duas temporadas. Simeone disputou um total
de 197 partidas na Primeira Divisão da Liga Espanhola.