Entrevistado por Maarten Arts, treinador de goleiros holandês, para o livro "The Soccer Goalkeeper Coach", Edwin revelou que, originalmente, não era goleiro. Entretanto, quando tinha oito anos, o goleiro do time em que jogava não compareceu a um jogo e o treinador pediu a Edwin que ocupasse o lugar do colega, dizendo "Você é o mais alto do time, então tente". A experiência deu certo e o holandês achou a posição na qual seguiria pelo resto da carreira.

Edwin começaria a jogar num clube amador de sua cidade natal, o Foreholte, onde passaria mais cinco anos, quando iria para o VV Noordwijk. Até que Louis Van Gaal, então auxiliar técnico de Leo Beenhakker, treinador do Ajax, foi a Noordwijk. Lá, o treinador do time em que Van der Sar atuava, Ruud Bröring, fez uma oferta pelo goleiro a Van Gaal, que a aceitou de imediato. Começou aí a fase profissional da carreira do arqueiro, que iria para os times de base do clube de Amsterdam, aperfeiçoando-se na afamada escola De Toekomst (O Futuro), onde o Ajax forma jogadores para o elenco principal.

Não demoraria muito e Van der Sar subiria, em 1990, para o time principal do Ajax, inicialmente como reserva de Stanley Menzo, titular havia seis anos e um dos goleiros da Seleção Holandesa de Futebol na Copa do Mundo de 1990. Na temporada 1990-1991 do Campeonato Holandês, Edwin teria a primeira oportunidade jogando no time titular, entrando no lugar do contundido Menzo durante uma partida contra o Sparta Rotterdam, no dia 23 de Abril de 1991. Um ano mais tarde, ainda na reserva de Menzo, conquistaria seu primeiro título pelo Ajax, a Copa da UEFA, na qual o clube holandês venceu o Torino, da Itália, na final.

E, em 1993, além do triunfo na Copa da Holanda, Van der Sar finalmente conquistaria a titularidade no gol do Ajax. Tudo se deveu a uma terrível atuação de Stanley Menzo no jogo de ida das quartas-de-final da Copa da UEFA 1992/93, entre o Ajax e o Auxerre, da França: Menzo marcou um gol contra e falhou em outro tento do Auxerre. E o mesmo Louis Van Gaal que contratara Van der Sar, àquela altura já treinador do time, deu o posto ao reserva. Começava aí a fase de maior sucesso do goleiro em sua carreira.

O título holandês que o Ajax conquistou na temporada 1993-1994 classificou o time para a Liga dos Campeões da Europa da temporada seguinte. Seria o primeiro torneio europeu interclubes que Van der Sar disputaria como titular. No time, além do já veterano Rijkaard, toda uma geração de jogadores que desenvolveram-se junto do goleiro também seria titular, destacando-se Overmars, Davids, Kluivert, os irmãos De Boer (Ronald e Frank) e os nigerianos Kanu e Finidi. O Ajax surpreenderia o futebol europeu naquela temporada 1994-1995, vencendo o Bayern de Munique nas semifinais - incluindo um 5 a 2 no jogo de volta, fora de casa - e, na final, realizada em Viena, derrotando o Milan e conquistando o título continental, após um jejum de 22 anos. Van der Sar foi, então, considerado um dos pilares do título, por ter aliado a segurança debaixo das traves à habilidade em jogar com os pés, chegando mesmo a iniciar jogadas de ataque e a trocar passes com os zagueiros, como se fosse um líbero. Tal estilo de jogo rendeu a ele o troféu de "Melhor Goleiro Europeu" de 1995, dado pela UEFA. E a lista de triunfos que aquele ano trouxera não parou: além do bicampeonato holandês e da Supercopa Européia - esta última, vencendo o Real Zaragoza, da Espanha -, o Ajax também voltou a ser campeão mundial, vencendo o Mundial Interclubes (Copa Toyota) ao derrotar o Grêmio, nos pênaltis, por 4 a 3, após um empate sem gols nos 120 minutos de jogo. Van der Sar exerceu papel decisivo na partida em Tóquio, ao defender a cobrança de Dinho e ver Arce errar a dele.

Na temporada seguinte, 1995-1996, apesar da conquista do tricampeonato holandês pelo Ajax, Van der Sar fez parte da equipe que foi à final da Liga dos Campeões da Europa, mas que foi derrotada pela Juventus, em outra disputa por pênaltis. Seria o início do fim do longo período do goleiro no Ajax: em 1999, após quatro prêmios de melhor goleiro da Eredivisie e um troféu de melhor jogador do ano, chegava a hora de Van der Sar sair da Holanda. E, logo após conquistar seu quarto título holandês, ao cabo de 226 partidas com a camisa 1 do Ajax (e um gol, num pênalti convertido na goleada de 8 a 1 aplicada pelo time contra o De Graafschap, em jogo válido pelo Campeonato Holandês 1997-1998), ele se transferiu para a Juventus, sendo o primeiro goleiro não-italiano a jogar pelo time de Turim. Antes de partir, Van der Sar despediu-se da torcida em uma cerimônia realizada no estádio do Ajax, o Amsterdam Arena.

Tendo como companheiros de clube jogadores como Zidane e o antigo companheiro de Ajax Edgar Davids, que deixara o Milan, Van der Sar parecia pronto para se consagrar no Campeonato Italiano. Mas não foi o que aconteceu: no primeiro torneio disputado como titular do alvinegro de Turim, a Liga Italiana da temporada 1999/2000, o holandês viu seu time perder o título para a Lazio na última rodada. A situação não melhoraria na temporada seguinte, 2000/2001: na Liga dos Campeões, a Juventus seria eliminada logo na primeira fase, e novamente seria vice-campeã italiana. Paralelamente a tudo, Van der Sar não conseguia cativar a torcida da Juventus, apesar da regularidade.

O fim da aventura italiana do arqueiro neerlandês chegou na metade de 2001. Após o fim da temporada, os diretores da Juventus asseguraram-lhe a permanência entre os titulares e descartaram a contratação de outro goleiro. Mas a pressão da torcida pelos maus resultados fez com que voltassem atrás em sua decisão, contratando Gianluigi Buffon e dando ao arqueiro italiano a vaga de titular. Sentindo-se traído pelo clube italiano, após ter algumas discussões com os diretores italianos e cobiçado por alguns clubes ingleses, como Manchester United, Arsenal e Liverpool, o holandês aceitou a proposta feita pelo Fulham, da Inglaterra, através do então técnico do clube, o francês Jean Tigana, transferindo-se para o clube britânico em Agosto de 2001.

No Fulham, Van der Sar voltou a ser reconhecido por sua habilidade. Logo na primeira temporada pelo time de Craven Cottage, foi dos principais jogadores a ajudar o time a chegar às semifinais da Copa da Inglaterra. Na temporada seguinte, 2002/2003, encerrou seu jejum pessoal de títulos, vencendo a Copa Intertoto de 2002 e voltando a notabilizar-se por várias defesas de pênaltis: se, na temporada anterior, já havia defendido uma cobrança de Alan Shearer, durante uma partida contra o Newcastle, pela Premier League, defenderia três em 2002, também pela Liga Inglesa, sendo uma novamente cobrada por Shearer. As outras foram cobradas pelos jogadores de Trinidad & Tobago Stern John - em uma partida contra o Birmingham City - e Dwight Yorke - quando o Fulham enfrentou o Blackburn Rovers, clube pelo qual atuava Yorke. Entretanto, na metade do campeonato, sofreu uma contusão que o deixaria fora de boa parte das partidas.

De volta aos campos, já no Campeonato Inglês 2003/2004, Van der Sar teve seu melhor campeonato em muito tempo. Já na primeira partida, contra o Middlesbrough, Van der Sar defendeu seu quarto pênalti com a camisa do Fulham, ajudando o clube londrino a vencer por 1 a 0. Em 25 de Outubro de 2003, teria outra performance excelente no triunfo contra o então campeão inglês, o Manchester United. Um mês e cinco dias mais tarde, com defesas milagrosas, foi decisivo no empate que os "Cottagers" arrancaram contra o Arsenal, que se sagraria campeão inglês ao final da temporada, de modo invicto. E, em 17 de abril de 2004, teria outra performance espetacular, na partida entre Fulham e Liverpool, fora de casa, segurando o empate sem gols - que seria decisivo para a permanência do Fulham na Premier League - e defendendo mais uma cobrança de pênalti, feita por Steven Gerrard. Ao final da temporada, foi considerado o melhor jogador do Fulham no ano e atraiu a atenção do PSV Eindhoven, que se interessou em contratá-lo, para ser o goleiro do time dirigido por Guus Hiddink (que chegaria às semifinais da Liga dos Campeões da Europa 2004/2005). Mas Edwin continuou no Fulham, e fez mais um bom campeonato na temporada seguinte, tendo uma performance espantosa contra o Aston Villa, em 2 de Fevereiro de 2005, quando defendeu dois pênaltis, ambos cobrados por Juan Pablo Ángel. E, ao fim daquela temporada, finalmente o interesse de longa data que o Manchester United tinha pelo guarda-metas foi correspondido: buscando encerrar a busca que o clube fazia por um arqueiro confiável após a saída de Peter Schmeichel, em 1999, Alex Ferguson fechou negócio com Van der Sar.

Em 9 de Agosto de 2005, Van der Sar estreou pelo Manchester, contra o Debrecen, da Hungria, em jogo válido pela terceira rodada da fase preliminar da Liga dos Campeões. A temporada não seria muito frutífera: embora tendo boas atuações e sendo considerado o melhor goleiro que o Manchester teve após Schmeichel, os títulos não viriam em grande quantidade, com apenas um troféu, o da Copa da Liga Inglesa 2005/2006, contra o Wigan Athletic. Na Liga Inglesa, os Red Devils não puderam fazer frente ao Chelsea; e, na Liga dos Campeões, amargaram a eliminação precoce na primeira fase. Mesmo assim, Alex Ferguson considerou que a contratação de Van der Sar teve êxito e, em Dezembro de 2006, o goleiro teve o contrato - originalmente de dois anos - renovado por mais um ano, até o fim da temporada 2007/2008.

A temporada seguinte seria diferente. Na Premiership, a disputa equilibrada pelo título entre Manchester e Chelsea chegou à penúltima rodada. No clássico entre Manchester United e Manchester City, a vitória dos comandados de Alex Ferguson estava assegurada até os 38 minutos do segundo tempo, quando o árbitro marcou um penal a favor do City. Mas Van der Sar defendeu a cobrança de Darius Vassell, o que manteve o triunfo do United, que, aliado ao empate entre Chelsea e Arsenal, rendeu o título inglês da temporada ao Manchester, após quatro anos de jejum, eclipsando algumas falhas que o goleiro teve no torneio, como na partida contra o Portsmouth, e uma fratura no nariz, sofrida na partida contra o Tottenham, em 4 de Fevereiro de 2007, após uma colisão com o atacante Robbie Keane, que rendeu até uma perda momentânea de consciência para Van der Sar. A boa performance na temporada rendeu ao goleiro holandês o posto de goleiro na Seleção da Temporada 2006/2007, eleita pela Associação de Jogadores Profissionais da Inglaterra.

Os boatos teriam um fim com a performance de Van der Sar na Community Shield (Supercopa da Inglaterra), tradicional partida que envolve o campeão da Liga Inglesa e o campeão da Copa da Inglaterra. Após empate em um gol no tempo normal, Van der Sar defenderia três pênaltis (cobrados por Lampard, Pizarro e Wright-Phillips), e o Manchester venceria a disputa de penais por 3 a 0 contra o Chelsea, garantindo o primeiro título da temporada.

A despeito de algumas contusões, Van der Sar continua jogando regularmente pelo Manchester. Passada nova onda de boatos, iniciados por uma notícia da revista esportiva neerlandesa Voetbal International, relatando que o goleiro recebera uma proposta do clube britânico para, mesmo jogando, tornar-se o treinador de goleiros do time, bem como um possível interesse do Barcelona, Van der Sar assinou nova renovação de contrato, válida até o fim da temporada 2008-09.

De contrato novo, Edwin continuou sofrendo com algumas contusões, principalmente na região da virilha, tendo ficado fora de várias partidas do clube inglês na temporada e até mesmo de alguns amistosos da seleção holandesa. Mas, restabelecido, conseguiu chegar ao fim da temporada como titular absoluto dos Red Devils. E reforçou a posição de titular ajudando na conquista do bicampeonato inglês e, principalmente, com a volta a uma final continental, após 12 anos; a final da Liga dos Campeões da mesma temporada. O arqueiro estava bastante interessado em conquistar o título, para comprovar a recuperação de sua carreira após a vinda para o clube de Manchester. Em entrevistas, o goleiro disse: "Quando eu estava no Fulham, certamente pensei que nunca voltaria a jogar partidas como esta". Outras declarações foram: "Quando estava no Fulham, eu assisti a algumas partidas do Chelsea na Liga dos Campeões, contra o Barcelona e o Bayern de Munique. Lembro-me de ver Oliver Kahn se aquecendo e, enquanto isso, pensar 'eu já fiz isso' e 'o que posso fazer para chegar lá outra vez?'" e "Sou grato a Alex Ferguson por me dar esta chance. Estou muito feliz em chegar à final e ter a chance de vencê-la novamente".

E Edwin teve importância fundamental na partida disputada em Moscou: após um empate em 1 a 1 nos 120 minutos de jogo, na decisão por tiros da marca penal, Edwin defendeu a cobrança decisiva de Nicolas Anelka e confirmou a vitória do Manchester por 6 a 5 nos penais, dando o terceiro título da UEFA Champions League ao time - o segundo da carreira de Edwin. Sobre a defesa, o holandês disse ter sido "o meu momento de ser Hans van Breukelen", lembrando outro goleiro holandês que, com uma defesa na decisão por pênaltis de uma final de Liga - em 1988, jogando pelo PSV Eindhoven, contra o Benfica -, deu o título europeu ao seu time.

Após a participação do goleiro no Euro 2008, em que foi declarada a sua aposentadoria da seleção holandesa, foi cogitada a possibilidade de que Edwin se retirasse em definitivo do futebol após o fim da temporada 2008-2009. Tal hipótese foi fortalecida pelas chances dadas a seus reservas no United, Tomasz Kuszczak e Ben Foster, de figurarem vez por outra entre os titulares da equipe. Mas, a 12 de Dezembro de 2008, os boatos se dissiparam com a confirmação da renovação de contrato do arqueiro com o time por mais um ano, até Junho de 2010. Segundo Alex Ferguson, só então Edwin se aposentará.

De contrato renovado, Van der Sar iniciou 2009 com uma marca importante: em 27 de Janeiro, com a vitória do Manchester United sobre o West Bromwich Albion, por 5 a 0, pela Premier League 2008-2009, o arqueiro, com 1.031 minutos de invencibilidade, bateu o recorde então vigente na Premiership (1.025 minutos sem gols sofridos), pertencente ao tcheco Petr Cech, que o estabelecera na temporada 2004/2005, atuando pelo Chelsea. Na rodada seguinte, três dias mais tarde, com a vitória dos Red Devils por 1 a 0 frente ao Everton, o novo recorde alcançado (1.122 minutos) fez com que Edwin se tornasse o goleiro com maior tempo sem sofrer gols em campeonatos disputados na Inglaterra, superando a marca de 1.103 minutos, obtida por Steve Death, quando este jogava em divisões inferiores, pelo Reading, na temporada 1978-1979.

Van der Sar é o jogador com maior número de partidas com a camisa da Seleção Holandesa de Futebol: 130 partidas, o que o coloca na lista dos jogadores com mais de 100 partidas por suas seleções. A carreira do goleiro na Oranje começou de modo relativamente precoce: menos de um ano após garantir a titularidade no gol do Ajax, ele foi convocado pelo treinador Dick Advocaat como um dos três goleiros da seleção holandesa na Copa do Mundo de 1994. Entretanto, não jogou nenhuma partida naquele Mundial.

A estréia como titular da Holanda veio somente um ano mais tarde. Em 7 de Junho de 1995, exatamente dez dias após estar em campo na final da Liga dos Campeões que o Ajax vencera, Edwin jogou sua primeira partida no gol da Holanda, num amistoso contra a Bielorrússia. Segundo Edwin, "Belarus era um país muito pobre naquela época. No hotel em que ficamos não havia cortinas nem vasos sanitários, e as janelas estavam quebradas. Perdemos por 1 a 0, logo não foi o melhor dos começos para minha carreira na seleção".

Não demorou muito e Edwin assumiu o posto de titular, substituindo Ed de Goeij, que seria seu reserva a partir da Euro 1996. Mesmo com a eliminação para a França nas quartas-de-final, Van der Sar continuou titular. Na Copa de 1998, o arqueiro seria um dos expoentes da boa campanha Holandesa. Mesmo com a eliminação para o Brasil - em mais uma decisão por pênaltis -, ele foi considerado, quase unanimemente, um dos quatro melhores goleiros daquela Copa, junto do francês Barthez, do italiano Pagliuca e do paraguaio Chilavert.

A má fase só cessaria com a qualificação para o Euro 2004. Após um bom tempo, a Laranja voltaria a fazer bom papel num torneio de seleções. Nas quartas-de-final, disputadas contra a Suécia, um dos momentos inesquecíveis da carreira de Van der Sar. Após empate sem gols no tempo normal e na prorrogação, outra disputa de penais viria. Mas, desta vez, o resultado seria positivo: Edwin veria Zlatan Ibrahimovic chutar por cima do gol e defenderia a cobrança de Olof Mellberg, ajudando na vitória neerlandesa por 4 a 3, que levou a seleção às semifinais, onde perderia para Portugal.

Nas eliminatórias para a Copa de 2006, Van der Sar seria, novamente, decisivo. Mesmo com a reformulação promovida no elenco por Marco van Basten, limando alguns contemporâneos do goleiro, como Davids e Seedorf, para a entrada de jogadores mais jovens, como Sneijder, Van Persie, Van der Vaart e Kuyt, Edwin permaneceu sendo de grande valia. Na partida contra a República Tcheca, decisiva para a classificação neerlandesa ao Mundial, Edwin defendeu um pênalti cobrado por Tomáš Rosický, ajudando na vitória holandesa por 2 a 0.

Assim, Edwin chegou à Alemanha para a Copa trazendo na bagagem a maior invencibilidade de um goleiro holandês na história da seleção: 1013 minutos sem sofrer gols, recorde que só seria quebrado com o gol de Bakari Koné, na partida entre a Seleção Holandesa de Futebol e a Costa do Marfim. Entretanto, a eliminação holandesa nas oitavas-de-final, para Portugal, trouxe grande tristeza ao goleiro, que chorou copiosamente ao final do jogo em Nuremberg, por acreditar que aquela seria sua última partida pela seleção holandesa. Aquela, aliás, foi a 113ª partida de Edwin pelos Holanda, quebrando o recorde antes pertencente a Frank de Boer e tornando-se o jogador com mais partidas pela seleção holandesa.

Mas, após as férias, Edwin anunciou que continuaria jogando pela Holanda, embora privilegiando apenas os jogos válidos pelo Euro 2008 e, nos amistosos, dando oportunidade a seus suplentes Henk Timmer e Maarten Stekelenburg. Após a campanha que qualificou a seleção holandesa para tal torneio, o arqueiro foi entrevistado por uma rádio, no dia de seu 37º aniversário, e anunciou que provavelmente deixaria a seleção após o Euro 2008. Após a derrota para a Rússia, nas quartas-de-final do torneio (16ª partida do goleiro por Eurocopas, igualando o recorde do francês Lilian Thuram), Edwin confirmou que estava encerrando a carreira na seleção holandesa, após 13 anos e 128 jogos.

Dois meses depois, no entanto, Van der Sar teve de abandonar por algum tempo a aposentadoria. Primeiramente, o novo treinador da seleção holandesa, Bert van Marwijk, já convocara os sucessores Timmer e Stekelenburg - este, o novo titular no onze holandês - para as partidas válidas pela segunda rodada das Eliminatórias européias para a Copa do Mundo de 2010, contra Islândia e Noruega. Todavia, Timmer sofreu uma contusão na perna, a 27 de setembro de 2008, em jogo contra o Groningen, pela quarta rodada do Campeonato Holandês de Futebol. E Stekelenburg, após reclamar de dores no ombro, descobriu uma lesão no tendão, que o deixaria seis semanas fora dos campos. Assim, Van Marwijk, em 3 de outubro, anunciou que, após conversa com Van der Sar - que também incluiu seu auxiliar, Frank de Boer -, conseguiu convencer o jogador a voltar temporariamente ao time titular neerlandês nas duas partidas. Segundo Van Marwijk, "junto com Frank, eu entrei em contato com Edwin. Ele ficou surpreso em um primeiro momento mas também lisonjeado. E aceitou nosso convite no mesmo dia". Após jogar as duas partidas, Van der Sar voltou à aposentadoria.